Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien. «Der natürliche Verlauf der CML ist durch eine dreistufige Krankheitsentwicklung gekennzeichnet», erläutert Ulrich Mey, Leitender Arzt der medizinischen Onkologie und Hämatologie am Kantonsspital Graubünden: «Die Erkrankung beginnt typischerweise mit einer chronischen Phase, geht dann über in die akzelerierte, beschleunigte Phase und endet schliesslich in der Blastenkrise, einer akuten Leukämie, die unbehandelt tödlich verläuft.»

Die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist vorliegende chronische Phase der CML ist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der weissen Blutkörperchen im Blutbild und einer unterschiedlich stark ausgeprägten Milzvergrösserung. Häufig liegt eine Anämie vor, das heisst, es gibt zu wenig rote Blutkörperchen.

«Ein nicht unerheblicher Teil der Patienten ist bei Diagnosestellung asymptomatisch, und die Diagnose wird hier als Zufallsbefund bei einer Routineblutuntersuchung gestellt», erklärt Mey. Relativ unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit, Leistungseinschränkung, Gewichtsverlust, Schwitzen, Blutungszeichen und abdominelles Völlegefühl sind die am häufigsten beklagten Beschwerden bei symptomatischen Patienten.

Verbesserte Prognose

Bis vor etwa zehn Jahren wurden als medikamentöse Behandlung bei CML vor allem Hydroxyharnstoff und Interferon eingesetzt. Mit der Einführung von Imatinib (Glivec), einem selektiven Thyrosinkinasehemmer, wurde die Behandlung der CML revolutioniert. «Durch den Einsatz von Glivec hat sich die Prognose der Patienten mit CML in den letzten zehn Jahren erheblich verbessert», betont Ulrich Mey.

Die «7-Jahres-Überlebensrate» unter einer Erstbehandlung mit Imatinib (Glivec) beträgt 86 Prozent bei sehr guter Langzeit-Verträglichkeit. Erst kürzlich wurde in der Schweiz eine weitere Substanz aus der Gruppe der Thyrosinkinasehemmer mit gegenüber Imatinib noch höherer Potenz für die Erstlinientherapie zugelassen (Nilotinib, Tasigna). Die Nebenwirkungen einer Thyrosinkinasehemmer-Therapie bei der CML sind meist nur mild ausgeprägt, so dass die Behandlung in der Regel gut vertragen wird.

Trotzdem können eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen auftreten, die unter Umständen Dosisreduktionen oder gar die Umstellung auf ein anderes Präparat erforderlich machen. Für Imatinib (Glivec) sind die häufigsten Nebenwirkungen unter anderem Magen-Darm-Unverträglichkeiten, Schwellungen der Augenlider und Wasseransammlungen, Gewichtszunahme, Knochenschmerzen, Hautausschläge und erhöhte Leberwerte.

Patienten und Ärzte motivieren

Die Monotherapie mit Imatinib stellt bisher den Standard ausserhalb klinischer Studien dar. Auch die neueren Präparate Nilotinib (Tasigna) und Dasatinib (Sprycel) werden generell als Einzelsubstanz verabreicht. Innerhalb klinischer Studien werden bereits Kombinationstherapien kontrolliert eingesetzt, etwa Imatinib in Kombination mit Interferon oder einem Zytostatikum, in der Hoffnung, die bereits sehr guten Therapieergebnisse mit der Einzeltherapie noch weiter optimieren zu können.

Auch Kombinationen der neueren Substanzen werden weltweit erforscht. «Grundsätzlich sollten alle Patienten und Ärzte motiviert werden, diese seltene Erkrankung innerhalb klinischer Studien zu behandeln», betont Ulrich Mey: «Für die betroffenen Patientinnen und Patienten ist auf diese Weise einerseits ein sehr hoher Qualitätsstandard gewährleistet. Andererseits können nur so auf längere Sicht die Behandlungsergebnisse noch weiter verbessert werden.»

Gegenstand weltweiter Forschung

Trotz der insgesamt sehr guten Ergebnisse mit Glivec weisen einige Patienten primäre oder vor allem sekundäre Resistenzen gegen eine Behandlung mit Glivec auf. Die Erforschung von Resistenzmechanismen gegenüber Glivec ist deshalb Gegenstand intensiver weltweiter Forschung. Internationale Behandlungsrichtlinien haben Kriterien entwickelt, die helfen, das optimale Ansprechen auf eine Glivec-Therapie regelmässig zu überwachen und Resistenzen sehr früh zu erkennen, so dass bei Therapieversagen oder nicht optimalem Ansprechen ein Therapiewechsel durchgeführt oder in Erwägung gezogen werden kann.

Nilotinib und Dasatinib weisen eine höhere Potenz gegenüber Glivec auf. Beide Substanzen können bei den meisten bekannten und mit Spezialuntersuchungen bestimmbaren Mutationen, die für eine Therapieresistenz gegenüber Glivec verantwortlich sind, noch wirksam sein. «Allerdings kommen auch Mutationen vor, bei denen keine der drei Thyrosinkinase-Inhibitoren wirken», schränkt Ulrich Mey ein. Davon betroffene Patienten sollten, wenn möglich, mittels einer Stammzelltransplantation behandelt werden. Derzeit werden darüber hinaus in klinischen Studien andere Substanzklassen für diese Therapiesituation erforscht.

In einer kürzlich publizierten vergleichenden Studie an mehr als 800 Patienten erwies sich die Erstlinienbehandlung mit Nilotinib im direkten Vergleich mit Imatinib als überlegen. Aufgrund seiner höheren Potenz kam es zu einem schnelleren und signifikant besseren Ansprechen unter Nilotinib. Der klinisch wichtigste Unterschied war jedoch der signifikant bessere Schutz vor der Progression durch Nilotinib, d.h. der Übergang in die gefährliche Akzelerationsphase beziehungsweise Blastenkrise kam seltener vor als bei Imatinib (4% unter Imatinib gegenüber < 1% unter Nilotinib).

Auch für den Einsatz von Dasatinib in der Erstlinientherapie konnten die Ergebnisse einer zeitgleich publizierten Studie die Überlegenheit gegenüber dem bisherigen Standard Imatinib in allen untersuchten Endpunkten belegen. Auch mit dieser Substanz wurde ein signifikant besseres und schnelleres Therapieansprechen erzielt. Zur Progression in die Akzeleration oder Blastenkrise kam es unter Dasatinib bei 1.9% der Patienten gegenüber 3.5% unter Imatinib. Trotz dieser ausserordentlich ermutigenden Resultate für beide Substanzen werden Langzeituntersuchungen notwendig sein, um zu erkennen, ob Nilotinib und Dasatinib auch noch nach mehreren Behandlungsjahren ihre Überlegenheit gegenüber Imatinib beibehalten.

In enger Zusammenarbeit

«Wichtig ist, dass vor der Diagnose eines vermeintlichen Medikamentenversagens sichergestellt wird, dass der Patient die verordnete Medikation auch zuverlässig einnimmt beziehungsweise, dass die notwendigen Medikamentenspiegel im Blut erreicht werden», sagt Ulrich Mey. Beim Nachweis einer echten Progression auf eine Thyrosinkinasehemmer-Therapie werden üblicherweise eine Mutations-Analyse und eine erneute zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks sowie eine neuerliche Bestimmung des Erkrankungsstatus durchgeführt.

«Die Progression einer CML infolge der Entwicklung einer Therapieresistenz ist eine ernste Situation und stellt hohe Anforderungen an den behandelnden Hämatologen», betont Ulrich Mey. Insbesondere für die Situation, in der Patienten sowohl auf eine Imatinib-Therapie wie auch auf die Abgabe eines Thyrosinkinasehemmers der zweiten Generation nicht mehr angesprochen haben, liegen gemäss Mey nur sehr wenige Daten vor.

Je nach Erkrankungs- und Patientensituation kommen bei Thyrosinkinasehemmer-Resistenz verschiedene Therapieoptionen in Frage wie Wechsel auf ein alternatives Präparat, Behandlung im Rahmen klinischer Studien und als bisher einzig bewiesene kurative Therapieoption die allogene Stammzelltransplantation. «Welche Option gewählt wird, muss individuell und in enger Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Therapiezentrum entschieden werden», sagt Ulrich Mey. «Das ist die Voraussetzung für eine Erfolg versprechende Behandlung.»